《抗疫药讯》（第三期）
中国药理学会药源性疾病学专委会
医院协会药事专委会
中国药师协会居家药学服务药师分会
四川省医学会临床药学分会
医院药学分会
时间：年2月24日一、一线药师提出问题及反馈Q1:新冠肺炎患者（症状消失，核酸检测为阳性）在给予氯喹联合阿比多尔的抗病*治疗后，用药三天后患者测核酸为阴性（第一次阴性），但患者出现了较为明显的胃肠道反应，眩晕也很明显，针对这种情况，药师建议将氯喹剂量调整为一天一次，一次mg，同时给予东莨菪碱贴对症治疗病检测不良反应。这样的建议是否合理？A1：从安全性考虑，减量还是很有必要的。胃肠道反应也是磷酸氯喹的常见不良反应，消旋山莨菪碱片、甲氧氯普胺或多潘立酮等药物都会有症状缓解作用。氯喹和阿比多尔片常见ADR均包括消化道不适与头晕，这两类ADR均与剂量相关，方案推荐可以使用到10d，而近期湖北和国内其它专家提出，国家方案推荐的氯喹剂量偏大，疗程过长。从现有资料看，阿比多尔的副作用明显少于氯喹，而且氯喹的*性反应中，眼*性和心脏*性更为明显。氯喹的蓄积能力很强，而这种蓄积带来的*副反应的增加必然远大于疗效的提高，胃肠道反应是否可以成为蓄积中*的早期征兆也未可知。权衡利弊之下，对氯喹减量为首选，因此建议减量使用。具体的减量方案目前还没有，可尝试氯喹单次剂量减半。除此之外，甲氧氯普胺常规剂量不应超过0.5mg/kg/d，使用时注意评估其神经系统不良反应症状。但如果减量可能会影响临床效果，这与临床试验方案不一致，因此在病人可耐受的情况下，腹泻的原因是由于引起胃肠蠕动加快引起，可给予抑制胃肠蠕动药物，如洛哌丁胺。氯喹可以促进NO释放，从而降低血压，导致眩晕，一般见于联合使用降压药物时，这种情况可以及时监测血压。如果不是血压降低导致的眩晕，建议对症治疗，如倍他司汀。Q2：如果用羟氯喹取代氯喹，剂量应该如何计算？用药频次和用量如何？A2:目前临床常用氯喹药物分别为硫酸羟氯喹和磷酸氯喹，问题中的氯喹应该指的是临床常用的磷酸氯喹，根据药物剂量只取决于药物基质的原则（不含盐根的氯喹本身），使用时剂量换算为：mg磷酸氯喹或mg硫酸羟氯喹均相当于mg氯喹基质；因此，mgbid磷酸氯喹相当于硫酸羟氯喹mgbid（基于氯喹治疗疟疾的等量换算）。两者药代动力学相似，均在肠道吸收后经肝脏代谢，区别在于羟氯喹的消除半衰期更长，大于40天，氯喹半衰期为2.5~10天；两者不良反应类似，但羟氯喹发生率较低；建议长期大剂量使用均需
除了上述措施外，药物使用可以出来之后多抹几次百多邦或孚诺乳膏，兼具止疼和预防感染的作用Q7：特殊时期有必要给给医务人员注射日达仙吗？注射后需重复注射维持吗？A7:日达仙具有双向调节免疫系统的作用,能诱导T细胞的分化、增殖和成熟,增加T细胞的前体库，引起系列级联反应,但这种增强作用是有时效的且有剂量选择的（并非剂量越高越好），体内效应能维持至数周，仅限于高危人群的预防性使用。但没有确切的研究表明如何预防，假如一线工作一月一轮换的话，是没必要重复注射的！也有建议第10天可以再注射一次，Q8：第六版中提出可以应用氯喹治疗，但氯喹致死量与治疗量较接近，且经过肝代谢，肝功不好的病人如何调整剂量?我现在看到的专家共识对肝功不好的病人没有调整剂量的推荐，只说监测临床不良反应，临床治疗方案调整还是存在困惑A8:有动物实验显示氯喹可减轻胰腺炎引起的肝损伤，同时一项羟氯喹联合MTX治疗RA携带HBV实验结果显示，试验组和对照组没有显示出诱导肝损害的差异。目前并未查到氯喹在肝功能不全患者中的用药经验，针对肝功能较差的病人，可根据Child-Pugh分级调整药物剂量，并及时监测肝功变化。二、最新药物信息1、慎用磷酸氯喹临床治疗新冠病*感染：国家针对新冠病*治疗第六版指导现行指导意见建议mg/天/10天疗程的氯喹使用剂量,实际上已远远超过了治疗病*所需的理想药物浓度。磷酸氯喹的临床药代动力学报道说明，其口服半衰期长达5-60天，半衰期中位数在21-30天。因为氯喹半衰期极长，在第一天冲击剂量之后，仅需较少药物即可维持有效血药浓度。武汉病*所/发布的氯喹半抑制率仅在1uM/L左右，文献报道服用1g氯喹即可实现5uM/L的人体血药浓度。同时在动物实验中，氯喹在肺部富集可达到血液浓度的-倍以上，口服1g氯喹即可在肺部达到2uM/L的治疗浓度，而氯喹临床致死量在3-5克。超过治疗剂量体现更多的是*副作用而非疗效，由于氯喹可能存在全身各脏器*性问题，如果按照第六版现行指导意见对新冠病人给予1g氯喹/天x10天疗程的治疗，在患者中导致大面积氯喹药害*副作用和患者死亡的可能性不可忽视。在年出版的新英格兰医学杂志报道的回顾性研究中，患者连续服用3-5g氯喹即可致死，对照组（没有及时采取精准抢救措施）中11人有10人死亡。因为氯喹抗病*机制是依靠酸碱反应中和溶酶体酸性，抑制病*脱壳，很多更安全的临床药物比如羟氯喹，也一样可以达到同样的治疗效果而无明显副作用。氯喹亚急性中*后常见的视网膜病是重要的不良反应，临床典型表现为“靶中心眼（Bull’seye）”，即视网膜中心凹是完整的，周围绕有脱色素环，并被散在的色素增多。临床发生氯喹*性之前往往患者会有视觉异常，发生此类异常就应当马上停药。若患者昏迷无法自述症状，则应该紧密观察心电图ST-波段压缩,T波倒置和QT间期延长等异常现象，同时由于氯喹会降低人体免疫力，因此尽量缩短氯喹的临床使用时间，在自身免疫力可以应付的情况下让病人自己恢复对病*的免疫力，防止再次复发。针对使用氯喹已经发生的不良反应，建议使用年新英格兰三联方案来治疗：机械通气，地西泮静脉1-2mg/公斤/天滴注，必要时使用肾上腺素降低氯喹心脏*性。另外由于氯喹为生物碱，在酸性条件下利于排出，可以使用氯化铵合用加速排泄，降低氯喹血中浓度。2、诊疗方案中所推荐的金花清感颗粒有两种规格，不同规格服用方法不同。具体药品信息见下表13、疫情期间孕妇抗病*用药的注意事项：对于没有任何症状，非疑似感染的孕产妇，不推荐盲目口服药物（如板蓝根、连花清瘟胶囊、双*连口服液、藿香正气液、奥司他韦胶囊等）进行预防对于已感染孕产妇（1）可试用：洛匹那韦/利托那韦（商品名：克力芝）、α-干扰素。克力芝与干扰素妊娠安全性分级均为C级，使用剂量同诊疗方案。孕妇及家属在被充分告知使用克力芝的孕妇获益及胎儿的潜在风险后，权衡利弊，可选择用药。用药期间需注意药物相互作用及不良反应，如腹泻、恶心、呕吐、血脂异常、心脏传导阻滞、肝炎、胰腺炎等。需要注意的是，克力芝口服溶液中含有乙醇和丙二醇，孕妇应避免使用。对于孕早期患者应充分告知使用干扰素有阻碍胎儿生长发育风险。（2）需慎用：达芦那韦考比司他。目前尚缺乏达芦那韦考比司他在妊娠期使用的资料，因此针对妊娠期妇女仅当对母亲和/或胎儿的潜在获益大于潜在风险时方可使用。（3）不建议用：阿比多尔。目前尚缺乏阿比多尔在妊娠期使用的资料，考虑到俄罗斯在进行特殊人群应用阿比多尔的研究时未纳入孕妇群体，故暂不推荐妊娠期妇女使用。（4）禁用：利巴韦林、磷酸氯喹。FDA对利巴韦林的妊娠安全性分级为X级，妊娠期妇女使用该药可能导致胎儿损害，如出生缺陷、流产或死产，故孕妇应禁用该药。对于备孕期的女性和男性也应避免使用，若确需使用，应在用药期间及停药后6个月内采取有效的避孕措施。FDA对磷酸氯喹的妊娠安全性分级为C级，但考虑到该药可通过胎盘，胎儿血药浓度与母体相似。妊娠妇女大量服用该药可造成小儿先天性耳聋、智力迟缓、脑积水、四肢缺陷等，故妊娠妇女禁用。4、激素类药物在病*性肺炎中的应用与循证评价使用时机：基于现有的文献和相关研究，对于COVID-19早期、轻症患者不建议使用激素，COVID-19危重症患者约占25.5%左右，部分患者7到10d左右病情加重，出现呼吸衰竭，由于目前没有针对COVID-19疗效确切的抗病*药物，恰当的使用激素可以帮助重症患者度过呼吸衰竭、炎性渗出期。小剂量短期合理应用激素可减轻重症肺炎过度炎症反应。因此，患者7~10d后如出现持续高热、明显的呼吸困难、低氧血症、影像学进展明显等炎症症状时，适当使用糖皮质激素是合理的。适用品种：建议选择甲泼尼龙或地塞米松，有严重呼吸道症状伴哮喘时，可以选择吸入用糖皮质激素治疗剂量：建议酌情小剂量短期使用，每天剂量不超过相当于甲泼尼龙1~2mg/Kg，使用疗程3~5天，特殊情况下可以适当增加剂量和延长给药时间。使用过程中应密切监测血糖、血压、电解质及中枢神经系统症状。特殊人群：所有COVID-19孕妇管理指南或诊疗方案均未推荐或未提及糖皮质激素的应用，除非疾病原因终止妊娠，治疗方案同成人。所有儿童COVID-19指南和诊疗建议均不推荐使用糖皮质激素责任编辑：庞文渊值班主任：赵志刚
向所有投身抗疫的战士们致敬
“战地”玫瑰别样芬芳
在阻击新型冠状病*肺炎的战役中，药物不良反应杂志社在社长兼总编辑的带领下和衷共济用文字快速有效地为抗“疫”一线医务人员传递事实、传递科学和传递信心。在这过程中坚持办刊宗旨“通过报道药物不良事件及其发生规律，促进药物安全信息的交流，提高临床安全用药水平，为保障公众用药安全、维护公众身体健康服务。”如何才能及时提供有关药物治疗和安全性的信息？如何为临床药师在疫情期间的服务提供资源？这也如同上战场，也要冲锋陷阵！只有这样才能以最快的速度解抗“疫”一线医务人员的燃眉之需。
在国家卫生健康委员会和国家中医药管理局联合印发的《新型冠状病*感染的肺炎诊疗方案（试行第五版 修正版）》发布后，担任《药物不良反应杂志》副总编辑的蔡晧东主任医师接到任务后仅用3天的时间就完成《新型冠状病*肺炎抗病*药物的安全性》的综述。对干扰素、洛匹那韦/利托那韦和利巴韦林在SARS冠状病*、中东呼吸综合征冠状病*、人类免疫缺陷病*感染等治疗中的安全性数据以及瑞德西韦在动物实验、Ⅰ期临床试验、治疗埃博拉病*感染临床试验中的安全性数据及用于1例新型冠状病*肺炎治疗的初步数据做了详细论述，这为抗“疫”一线提供了有力的临床治疗依据！文章一经发表在中华医学会（快速通道）在线发表，即刻被中国药理学会和中国科协
