糖尿病酮症酸中*（DKA）是糖尿病患者最常见的急性高血糖急症。DKA是绝对（即完全缺乏）或相对（即不足以抑制酮体生成）胰岛素缺乏和伴随的反调节激素升高的结果，通常导致高血糖、代谢性酸中*和酮症（血液或尿液中酮体水平升高；血清酮浓度3.0mmol/l），常伴有不同程度的循环容量衰竭。DKA主要发生在1型糖尿病患者（T1DM；这是由于胰岛β细胞的自身免疫破坏所致），但也可能发生在2型糖尿病患者（T2DM；胰岛素分泌或作用受损）在应激状态下，如急性内科或外科疾病，以及青少年新发的2型糖尿病（也称为易酮症2型糖尿病）（图1）。尽管任何疾病或生理压力都可能导致DKA，但最常见的病因是感染，尤其是尿路感染和胃肠炎。
DKA以前被认为是T1DM的一个重要临床特征，但在新近诊断为T2DM的儿童和成人中已有记录。尽管所有人群中都可能出现酮症倾向的2型糖尿病，但流行病学数据表明，非洲或西班牙血统的人似乎面临更大的风险；这种倾向可能有遗传因素，但这一假设尚待阐明。大多数情况下，有酮症倾向的2型糖尿病患者有肥胖和2型糖尿病家族史以及胰岛素抵抗的证据。尽管存在DKA和胰岛素浓度降低，但在免疫学检测中，这些个体具有相同频率的典型T1DM自身免疫标记物，如胰岛细胞、胰岛素、谷氨酸脱羧酶和蛋白酪氨酸磷酸酶自身抗体，随着高渗性高血糖状态（HHS）的出现，β细胞功能迅速恢复，胰岛素分泌迅速恢复。因此，有酮症倾向的2型糖尿病患者通常可以回到口服降糖药物，而无需继续胰岛素治疗。DKA发病率高，医疗资源利用率高，占糖尿病急性住院患者出院总数的4-9%。DKA仍然是一个昂贵的治疗条件。在美国，一集DKA估计花费约美元（参考文献）。在英国，DKA的成本估计为成人英镑的和青少年英镑。
摘要糖尿病酮症酸中*（DKA）是糖尿病患者最常见的急性高血糖急症。当所有三个标准都存在时，DKA的诊断被确认为：D，血糖水平升高或有糖尿病家族史；K，尿或血酮酸含量高；A，阴离子间隙代谢性酸中*。早期诊断和管理对改善患者预后至关重要。治疗的主要内容包括恢复循环容量、胰岛素治疗、电解质替代和任何潜在的诱发事件的治疗。如果没有最佳的治疗，DKA仍然是一个有可观的，虽然在很大程度上可以预防，发病率和死亡率的情况。本文就DKA的流行病学、发病机制、危险因素及诊断进行探讨，为成人和儿童DKA的治疗提供实用的建议。
定义DKA的标准在世界不同地区有所不同（表1）。年，美国糖尿病协会（ADA）扩大了DKA的定义，将其包括轻度代谢性酸中*、高血糖和酮试验阳性（表1）。尽管DKA的所有定义都一致认为这三种成分都需要存在，但葡萄糖浓度和记录酮症的方法各不相同。此外，所有指南都同意静脉或动脉pH值应7.30。早期诊断和治疗对改善患者预后至关重要。在发达国家，儿童和成人死于DKA的风险小于1%，而在发展中国家，死亡率要高得多，据报道儿童死亡率高达3-13%。在成年人中，与DKA相关的死亡主要发生在老年人（60岁）或有严重突发疾病的人中。在儿童中，大多数与DKA相关的死亡是由脑损伤或脑水肿引起的。循证治疗策略包括纠正液体不足，胰岛素治疗。
流行病学
既往未确诊或已确诊的糖尿病患者，表现为高血糖的快速发作症状，导致昏迷和死亡。年，在一名糖尿病昏迷患者的尿液中发现丙酮的存在。20年后，德国医生AdolfKussmaul和他的同事报告病人出现严重呼吸困难（过度通气）。十年后，Stadelmann报道糖尿病昏迷患者的尿液中除了乙酰乙酸外，还含有大量的β-羟丁酸。与糖尿病酮症酸中*（DKA）相关的死亡率在胰岛素前时期90%。
直到20世纪70年代，低剂量的胰岛素静脉注射才被引入，数据显示，它们降低葡萄糖和酮类的浓度和更高剂量一样。第一份美国糖尿病协会（ADA）指南于年出版，第一版英国指南于年出版。年，儿童液体置换的第一个随机对照试验（RCT）显示，在使用0.9%或0.45%生理盐水进行快速和慢速容积校正的DKA儿童中，急性或恢复后神经功能转归没有差异。
由于大多数DKA患者住院治疗，大多数医院出院编码。在成年人中，三分之二的DKA发作发生在诊断为T1DM的人群中，三分之一发生在诊断为T2DM的人群中。在儿童（18岁）中，DKA通常发生在T1DM的初始诊断时，其发病率在13%到80%的不同人群中有所不同。患有2型糖尿病的青少年也存在DKA，尽管其发病率低于患有1型糖尿病的儿童。此外，诊断时DKA的频率与人群中T1DM的频率成反比，提示一般人群中发生T1DM的频率越高，越有可能在新发症状成为DKA发作之前被识别出来。DKA是5岁以下儿童和因经济或社会原因无法获得医疗服务的人最早出现的糖尿病。在4.6-19.8岁的人群中，抗体阴性，中位数为2.3（2.0，2.6），11%的人有酮症倾向的T2DM。成人酮症易发性T2DM的比例尚不清楚；然而，自21世纪初以来，世界范围内酮症易发性T2DM的患病率有所上升。研究酮症倾向性T2DM的自身免疫性表明，这种情况的发生与全长酪氨酸磷酸酶IA-2抗体或其胞外结构域有关；因此，具有遗传倾向的个体可能更容易发生酮症倾向性T2DM。
美国和欧洲的流行病学研究显示，成人DKA住院人数不断增加。年，美国疾病控制和预防中心共报告例DKA病例。年至年间，任何形式的糖尿病患者的年年龄调整后DKA住院率平均下降了1.1%。然而，年至年期间，估计的平均年住院率上升至6.3%，即上升了54.9%（从19.5%上升至30.2/人）。所有年龄组和性别都有这种增长。住院率最高的是45岁以下的人，这一发现可能归因于控制不力（年为44.3/人），最低的是65岁以上的人，原因不明（年为2.0/人）。DKA住院率增加的原因尚不清楚，但可能与DKA定义的改变、与DKA风险增加相关的新药物的使用以及住院阈值的降低（即，接纳病情较轻的患者）有关。10,13,,,13
美国DKA住院人数的上升与英国、澳大利亚、新西兰和丹麦的增长趋势相似。来自英国的一项研究使用年至年的临床医院事件统计数据库（参考文献）检查了现有T1DM和T2糖尿病患者的全国代表性数据。研究发现，在诊断后1年内，18至24岁的成年人中，DKA的发病率最高，这可能表明需要在诊断时加强对患者的糖尿病管理教育。与这些报告一致的是，一项系统性的回顾报告显示，T1DM患者的全球发病率为每患者年8-51.3例，在15-39岁的男性中最高。这些数据没有区别。
在第一次或反复发作（在第一次发作后任何时候出现1次发作的个体）之间。此外，广东省1型糖尿病转化研究组报告说，中国的糖尿病发病率要高得多（每患者年例），研究人员将其归因于国家卫生保健体系的差异，患有T1DM的患者获得常规医疗保健的机会有限，而且很少进行血糖自我监测。然而，在台湾、德国和意大利等司法管辖区，DKA的住院率有所下降。这种下降的原因尚不清楚，但可能是由于获得保健的机会有所改善和/或对高血糖和DKA早期症状的认识有所提高。
糖尿病患者中，复发性DKA占住院治疗的很大一部分，在英国，T1DM占66%，T2DM占35%。然而，一项在美国进行的研究表明，在18-89岁的成人中，21.6%的人患有T1DM或T2DM。在复发性DKA患者中，16%医院住院，这意味着患者得不到持续的护理，他们的护理是支离破碎的。复发性DKA常发生在少数有行为、社会或心理问题的成人或儿童身上，他们占DKA入院人数的比例不成比例。
在发达国家，医院病死率随着时间的推移而下降，目前报告的死亡率在所有年龄组和性别中都低于1%。然而，DKA是58岁以下儿童和成人T1DM死亡的主要原因，占糖尿病儿童死亡总数的50%以上。合并症和老龄化患者的死亡率显著增加，65-75岁以上患者的死亡率达到8-10%。据建议，最不发达地区的DKA发病率最高。这些人群的死亡率也可能更高；例如，来自印度的数据显示，DKA患者的死亡率为30%，来自撒哈拉以南非洲的研究报告了同样高的死亡率（26-41.3%），而来自牙买加的研究报告了6.7%的死亡率。
危险因素
在已知糖尿病的成年人中，DKA的诱发因素包括感染、并发疾病（如急性冠状动脉综合征）、胰岛素泵问题（如输液器移位或堵塞）、依从性差和不依从胰岛素治疗（表2）。一些新的研究强调了不良的治疗依从性对DKA发病率的影响。例如，在美国，在非洲-加勒比城市人口和低保人群中，不遵守规定是发展民主德国的主要原因。结果，胰岛素治疗依从性差的患者医院DKA住院患者的50%以上。一项研究报告称，没有医疗保险或只有医疗补助的人（在美国）的DKA住院率是有私人保险的人的2-3倍。一项对伊利诺伊州医院进行的研究发现，大多数糖尿病患者是由于忽略了胰岛素（未能按照指示使用胰岛素）而导致的，而医疗疾病占入院人数的不到三分之一。在英国，DKA最常见的病因是感染，其次是不依从性。其他导致DKA的疾病包括心肌梗死、脑血管意外、胰腺炎、酒精滥用、肺栓塞和外伤。复发性DKA的危险因素包括社会经济地位低、青春期、女性（可能是由于故意胰岛素缺乏、心理问题、饮食紊乱和身体畸形的高发病率）、高糖化血红蛋白（HbA）、DKA的既往发作和精神健康问题史。
在儿童中，保健提供者缺乏对新发T1DM的及时认识，增加了诊断DKA的风险。在已知的T1DM患儿中，多数DKA发作是由胰岛素缺乏引起的，少数发作是由胰岛素缺乏引起的
高血糖高渗状态
高血糖高渗状态（HHS）是另一种遇到的高血糖急症。HHS比糖尿病酮症酸中*（DKA）发生率低（糖尿病相关紧急事件的1%），但死亡率高达20%。HHS的特征是严重的高血糖和高血清渗透压（一种测量血清中电解质和葡萄糖浓度的方法）并伴有循环容量衰竭。在HHS中，胰岛素浓度足以抑制酮生成，但不足以确保足够的细胞葡萄糖摄取。因此，HHS的特点是高血糖和渗透性利尿，保持脱水而不酮症。与DKA一样，并发疾病，如感染或急性冠状动脉综合征，可导致反调节激素增加，从而加剧高血糖。皮质类固醇和非典型抗精神病药等药物也会导致HHS。
英国和美国的HHS诊断指南略有不同。英国指南将HHS定义为葡萄糖浓度≥30mmol/l，pH7.3，碳酸氢盐浓度15mmol/l，血β-羟丁酸浓度3.0mmol/l，渗透压mmol/l（参考）；美国指南将HHS定义为葡萄糖浓度33.3mmol/l，pH7.3，碳酸氢盐浓度18mmol/l，尿或血清酮浓度低，渗透压摩尔/升（参考文献）。除了检测和治疗任何诱因外，HHS的治疗还包括纠正液体不足，包括钾置换和降低高渗压。静脉注射液体，例如0.9%的生理盐水，也可以降低葡萄糖浓度，方法是解决血液浓度（由于水分流失，血液中红细胞的比例增加）和恢复肾灌注。HHS的循环容量消耗比DKA更严重，通常需要更高的给液速率。由于缺乏审判，来自不同群体的协商一致建议略有不同。如果有代谢性酸中*的迹象（DKA和HHS经常共存），静脉注射胰岛素会在最初的液体注射后立即开始。然而，在没有酸中*的情况下，只有在单独补液或纠正钾水平后葡萄糖浓度停止下降时，才开始以体重为基础的固定速率静脉胰岛素输注。8,,
与感染有关-通常是胃肠道感染伴呕吐和不能保持水分。已知糖尿病儿童发生DKA的危险因素包括糖尿病控制不良、DKA的前几次发作、不稳定或具有挑战性的家庭或社会环境、青少年年龄、青春期少女和获得医疗服务的机会有限。一项研究表明，在美国和印度，有一小部分（分别为5.5%和6.6%）的年龄小于19岁的人最终被诊断为患有DKA的T2DM。这是否是酮症易感的2型糖尿病尚不清楚，因为这些个体的遗传分析是不可用的。,
心理因素也影响DKA发生的可能性。一份对约名青少年女孩和妇女（13-60岁）的报告表明，饮食紊乱是导致约20%的DKA复发的因素。此外，约30%患有T1DM的年轻女性（15±2岁）被认为患有饮食障碍。当被询问时，这些妇女因为担心体重增加，血糖控制良好，与糖尿病相关的痛苦，担心低血糖和来自权威的反抗而忽略了胰岛素。
药理学危险因素。如前所述，胰岛素管理不当或遗漏可导致DKA。大多数情况下，治疗包括以多剂量方案给予胰岛素。然而，来自英国国家儿科糖尿病审计的数据显示，胰岛素泵的使用也与年龄18岁的人患DKA的风险增加有关。在用钠-葡萄糖转运蛋白2（SGLT2）抑制剂治疗的糖尿病患者中也有DKA的报道。随机对照试验（RCTs）的结果表明，DKA在用SGLT2抑制剂治疗的T2DM患者中很少见（发病率为0.16-0.76/患者每年）。然而，一些随机对照试验报告，在成人T1DM患者中，SGLT2抑制剂相关酮症的风险较高（5-12%），而在那些用SGLT2抑制剂治疗的T1DM患者中，DKA的发生率约为3-5%。服用安慰剂的T1DM患者在这些随机对照试验中的DKA发生率为0-1.9%，尽管使用了旨在降低酮症风险的措施，DKA还是发生了。这些风险缓解策略已在其他地方描述过。随着欧洲对用于超重和T1DM患者的SGLT2抑制剂的监管批准，临床试验环境外DKA的实际发生率仍有待确定。在美国，唯一一种被许可用于患有T1DM的人的药物是pramlintide。这种药物的使用与DKA的发展无关，但很少使用普兰利特，因为它需要在每餐单独注射胰岛素，如果胰岛素与碳水化合物的比例不正确，它会导致恶心和低血糖。因此，有必要为T1DM患者开发更好的胰岛素辅助治疗。
来自美国T1DM交换登记处的数据显示，大麻使用与DKA发病风险增加有关。此外，影响碳水化合物代谢的药物，如皮质类固醇、拟交感神经药物（用于鼻减充血剂）和戊脒（一种最常用于治疗原生动物感染或肺炎的抗菌剂），可以促进DKA的发生。非典型抗精神病药物与体重增加和T2DM有关，但也与DKA有关，DKA即使在没有体重增加的情况下也会发生。使用免疫检查点抑制剂，如那些阻断细胞*性T淋巴细胞抗原4（CTLA4）和PD1或其配体PDL1（reFs）的肿瘤治疗，已与新发的自身免疫性T1DM相关。世卫组织的个案安全报告数据库共描述了例新发糖尿病，其中50%以上的免疫检查点抑制剂诱导的糖尿病患者出现DKA。此外，一个涉及大型学术医疗中心的病例系列估计，新发T1DM的发病率为1%，发病时间的中位数为49天，而DKA病例的发病率为76%。
机制/病理生理学
在T1DM或T2DM中，DKA可能发生在绝对或相对胰岛素缺乏或急性疾病时，这与反调节激素皮质醇、生长激素、胰高血糖素和儿茶酚胺的增加有关。激素水平的这些变化和随后的炎症反应构成了DKA相关病理生理机制的基础。激素浓度的变化导致葡萄糖产生和处置的改变，以及脂肪分解和酮体生成的增加（图2）。
并发疾病可导致反调节激素的产生，从而导致高血糖，而由感染引起的促炎状态可导致DKA。
糖异生与高血糖
在糖尿病患者中，胰岛素缺乏导致糖异生（肝葡萄糖生成）增加，同时伴有外周组织葡萄糖摄取和使用受损，导致高血糖。在健康的个体中，由于糖异生和糖原分解的结合，大约20%的内源性葡萄糖产生也来自肾脏。据推测，内源性肾葡萄糖生成在DKA中增加，20世纪70年代的数据表明，酸中*的存在增加了肾葡萄糖输出，同时损害了肝糖异生。在T1DM和T2DM中，肝糖异生的增加是由于糖异生前体（如乳酸、甘油和几种糖异生氨基酸，包括丙氨酸、甘氨酸和丝氨酸）的利用率增加所致。此外，低胰岛素浓度导致肌肉蛋白质分解代谢，释放糖异生和生酮的氨基酸，如酪氨酸、异亮氨酸和苯丙氨酸，或纯粹生酮的氨基酸，如赖氨酸和亮氨酸。异亮氨酸、赖氨酸和色氨酸的分解代谢导致乙酰辅酶A（乙酰辅酶A）的形成，苯丙氨酸和酪氨酸的分解代谢导致乙酰乙酸的形成，亮氨酸导致β-羟基-β-甲基戊二酰辅酶A（HMG辅酶A）的产生，所有这些都进入酮体的产生。与胰岛素水平相关的高胰高血糖素、儿茶酚胺和皮质醇浓度刺激糖异生酶活性，特别是磷酸烯醇丙酮酸羧激酶、果糖-1,6-二磷酸酶和丙酮酸羧化酶，所有这些都会增加高血糖。
糖尿病酮症酸中*；NR，未见报道。其他原因包括使用影响碳水化合物代谢的药物、胰岛素泵衰竭、酒精或药物滥用。参考资料。改编自参考，斯普林格自然有限公司。
这种酶分解内源性甘油三酯，释放大量游离脂肪酸（FFAs）和甘油进入循环。这些游离脂肪酸在肝线粒体氧化成酮体，这是一个由高胰高血糖素浓度介导的过程。胰高血糖素降低肝内丙二酰辅酶A的浓度，丙二酰辅酶A是产脂途径中的第一个承诺性中间产物。丙二酰辅酶a也是脂肪酸氧化的有效抑制剂，并抑制肉碱棕榈酰转移酶1（CPT1）。CPT1调节线粒体摄取FFAs的β-氧化，导致乙酰辅酶a的积累。在正常情况下，乙酰辅酶A进入三羧酸循环（也称为Krebs循环），随后进入线粒体电子传递链合成ATP。然而，当乙酰辅酶A的生成量超过三羧酸循环所能代谢的水平时，两个乙酰辅酶A分子冷凝形成乙酰辅酶A，它可以与另一个乙酰辅酶A分子冷凝形成HMG辅酶A。酶HMG-CoA合成酶受胰高血糖素刺激，受胰岛素抑制；因此，在禁食或胰岛素缺乏的时候，酶活性产生HMG-CoA。线粒体内的HMG-CoA被裂解成乙酰乙酸（与参与胆固醇合成的细胞溶胶相反），乙酰乙酸可进一步自发降解成丙酮或代谢成β-羟基丁酸酯。丙酮、乙酰乙酸和β-羟基丁酸是肝脏产生的三个酮体。呼出的丙酮是典型的“果味”呼吸的人呈现DKA。乙酰乙酸和β-羟基丁酸是酸性的，即pKa值分别为3.6和4.7的酮酸。随着酮体生成量的增加，β-羟基丁酸酯和乙酰乙酸的清除率降低。酸中*是由于在生理pH下，酮酸解离产生的质子被缓冲而发生的。酮类的清除减少导致循环中阴离子的高浓度，这也有助于DKA的形成。然而，清除率下降的原因仍不确定。
酮酸的积累导致血清碳酸氢盐浓度降低，而这些“强酸”的保留导致高阴离子间隙代谢性酸中*的发生。阴离子间隙是计算血清中阳离子和阴离子之间差异的一种方法，可用于指导酸度过高的原因。如果方程中的阴离子和阳离子没有考虑到很大的差异，则必须找到导致差异的其他原因。计算阴离子间隙最常用的方程式是（[Na]+[K]）-（[Cl]+[HCO]），尽管有些研究者不包括钾离子浓度，因为它对整体结果的影响可以忽略不计。在健康个体中，参考范围最常为10-14mmol/l（参考文献）。阴离子间隙的变化与血清碳酸氢盐浓度的变化之间的关系并不总是1:1，正如先前所假设的，这可能是由于未测量的阳离子（例如，3+）。（钙和镁）和未测量的阴离子（如HPO等）。因此，阴离子间隙的真方程可以表示为[Na]+[K]+UC=[Cl]+[HCO]+UA，其可以排列为（[Na]+[K]）-（[Cl]+[HCO]）=UA–UC=阴离子间隙。因此，UA和UC之间的差异也构成了阴离子间隙。血浆的其他成分，特别是白蛋白，会影响酸中*的严重程度、碳酸氢盐浓度和阴离子间隙；这种关系在其他地方有更详细的讨论。酸度的测量很重要，因为当pH值降至7.35时，细胞内的生物系统开始失效，导致pH6.8时的不可逆损伤。如此低的pH值会导致神经功能紊乱，导致昏迷，如果严重或持续时间足够长，会导致死亡。肾小球滤过率每分钟通过肾小球的血液量的估计值，通常由血清肌酐水平、年龄、性别和体重来计算。
肾前衰竭
肾功能丧失由于肾或肾小球灌注不良而导致的肾功能丧失，例如由于出血、心力衰竭或低血容量。高渗状态，在这种状态下，循环的细胞外液体的渗透压高于在健康个体中观察到的渗透压。
渗透性利尿
高血糖的严重程度和高浓度的乙酰乙酸和β-羟丁酸会导致渗透性利尿，导致低血容量（细胞外容量耗尽状态）和动脉血容量收缩。渗透性利尿也会导致肾小球滤过率降低，从而降低葡萄糖的排泄能力。低血容量导致反调节激素水平增加，进一步加重高血糖。由此产生的低循环量导致全身灌注不足，也可能导致乳酸水平的增加。由于缺乏灌注，外周组织缺氧，转而进行无氧呼吸，从而产生乳酸，使酸血症（低血pH状态）恶化。缺乏肾脏灌注可导致肾功能衰竭，无法充分排出硫酸、磷酸盐或尿酸等酸，进一步加剧高阴离子隙性酸血症。渗透性利尿以及相关的呕吐和不能口服液体或意识水平较低可导致脱水恶化。高血糖可能会因为摄入含糖饮料来解渴而恶化。
电解质干扰
胰岛素维持细胞内液体中钾（主要是细胞内阳离子）的浓度。因此，缺乏胰岛素会导致钾进入细胞外空间。当血浆pH值因酮浓度升高而下降时，血浆碳酸氢根离子作为维持生理pH值（即pH7.4）的主要缓冲液之一。随着酸血症的进展和pH值的进一步下降，碳酸氢根离子浓度下降是因为它能缓冲氢离子浓度的增加，进一步的组织缓冲变得至关重要。为了达到这个目的，来自酮酸的胞外氢离子被交换成胞内钾离子。此外，细胞外高渗导致水从细胞内空间移动到细胞外空间，导致细胞内钾进一步流失。此外，由于渗透性利尿，循环量减少，醛固酮浓度增加。醛固酮通过排泄尿液中的钾来维持肾脏对钠的再吸收，从而导致钾的进一步流失。这些维持缓冲能力和电中性的生理尝试的最终效果是高钾血症。年的一项研究表明，pH每下降0.1个单位，血清钾浓度就会增加0.6mmol/l。因此，在液体和胰岛素治疗开始前的急性期，血清钾可高达≥7.0mmol/l；然而，由于肾脏损失，全身钾储备通常基本耗尽，估计为3-5mmol/kg。
炎症
严重的高血糖和酮症酸中*导致促炎状态，表现为氧化应激标记物升高和促炎细胞因子浓度增加。促炎性细胞因子的增加通过抑制胰岛素信号传导或增加脂肪分解导致白色脂肪组织功能障碍，从而导致FFAs向肝脏的运输增加，肝脏作为生酮底物。在糖尿病条件下，胰岛素信号受损导致严重的高血糖，可诱导肝脏在活化巨噬细胞的影响下产生C反应蛋白（促炎症标记物），巨噬细胞分泌促炎症细胞因子，如IL-6、IL-1β和肿瘤坏死因子（TNF）。这些细胞因子，反过来，可以损害胰岛素分泌和减少胰岛素的作用，进一步加剧代谢紊乱。FFAs水平的升高也会导致胰岛素抵抗，同时通过损伤内皮细胞中一氧化氮的产生而导致内皮功能障碍。炎症反应共同导致氧化应激，随后产生的活性氧导致毛细血管内皮细胞破裂，细胞脂质、蛋白质、细胞膜和DNA损伤。炎症状态也被认为与引起儿童DKA并发症有关，特别是脑水肿和脑损伤。DKA脑水肿是血管活性的（也就是说，由于血脑屏障的破坏），但其机制尚不清楚。DKA昏迷或认知能力下降的原因尚待阐明。观察到一些人在6.9的pH值下是完全警觉和定向的，而另一些人则在7.2的pH值下获得，这表明可能与“生理储备”有关。然而，循环容量耗竭的程度、高糖浓度以及细胞内和细胞外空间之间电解质的快速转移也可能起到一定的作用。
SGLT2抑制剂诱发酮症酸中*
通过促进糖尿，SGLT2抑制剂降低循环葡萄糖浓度。随着葡萄糖浓度的下降，胰岛素浓度也随之下降，而胰高血糖素浓度则上升。这些变化共同促进脂质β-氧化和随后的酮酸生成。在已经使用胰岛素的患者中，随着葡萄糖浓度的下降，胰岛素的剂量可能会减少，但不能阻止酮生成。随着酮浓度的持续升高，DKA可能会发生，但关键的是，由于循环葡萄糖浓度较低，正常血糖DKA在这些个体中发生的频率更高。其他地方已经详细讨论了用SGLT2抑制剂开发DKA的机理。
酒精性酮症酸中*
酒精性酮症酸中*的发病机制与DKA不同，它发生在长期酗酒、暴饮暴食的人身上，导致恶心、呕吐和急性饥饿。血糖浓度是鉴别DKA和酒精性酮症酸中*的重要诊断指标。急性戒酒会导致反调节激素的释放，任何伴随的饥饿都会导致胰岛素分泌减少，进而导致脂肪分解和酮生成。此外，酶醇脱氢酶将乙醇代谢为乙醛，乙醛被代谢为乙酸并运输到线粒体中，在线粒体中转化为乙酰辅酶A，随后浓缩为乙酰乙酸。与通常表现为严重高血糖的DKA相比，在酒精中*患者中出现无高血糖的酮症酸中*实际上是酒精性酮症酸中*的诊断。
饥饿酮症
饥饿酮症发生时，一个人有一个长期的减少热量摄入千卡/天（参考）。碳水化合物摄入少或不摄入，胰岛素分泌减少，导致脂肪分解和酮生成。然而，饥饿酮症不同于DKA；在健康个体或无糖尿病的肥胖个体中，在饥饿的情况下，β-羟丁酸浓度在几天的绝对饥饿（几乎很少或没有热量摄入）后可达到5–6mmol/l，或在饥饿的10天后达到4–5mmol/l。相比之下，在健康的、非饥饿的个体中，β-羟丁酸的浓度应小于0.3mmol/l。个体能够通过增加大脑和肌肉酮的清除以及通过增加酸的排泄（特别是氨）来适应长期禁食以及肾脏的补偿。由于这种情况发展了许多天，电解质失衡（例如，低碳酸氢盐浓度）是不太可能发生的，因为肾脏的能力进行补偿。然而，如果电解质摄入也受到限制，那么电解质干扰最终会发生。因此，作为肾脏代偿的结果，饥饿引起的酮症不太可能出现血清碳酸氢盐浓度18.0mmol/l。这种血清碳酸氢盐相当于英国国家DKA调查中的平均β-羟基丁酸浓度为5.68（±1.5）mmol/l；在DKA患者中，可能需要几个小时的胰岛素剥夺才能达到这种酮浓度。
诊断、筛选和预防
DKA通常表现为短暂的病史，症状发展通常超过几个小时。这些症状包括典型的高血糖-多尿（尿量过多）、多饮（口渴过度）症状，对于那些DKA是糖尿病的第一表现的患者，体重减轻（图3）。多食症（过度饥饿）在儿童中有报道，但在成人中仍然很少见。胃肠道症状，如恶心、呕吐和全身腹痛，在超过60%的患者中有报道。腹痛，有时类似于急腹症，在儿童和严重代谢性酸中*患者中尤为常见。腹痛通常会在治疗的前24小时内消失，而在这个时间范围内腹痛的消失会促使人们寻找其他原因。虽然肠胃不适的原因尚未完全阐明，但胃排空延迟、肠梗阻（即肠内缺乏运动，导致转运延迟）、电解质紊乱和代谢性酸中*也有牵连。成人和儿童的体格检查通常显示出循环容量衰竭的迹象，包括粘膜干燥和心动过速。精神状态。
高血糖和酮尿引起的渗透性利尿导致循环容量衰竭，进而导致嗜睡、昏迷和昏迷。代谢性酸中*通过典型的过度换气（空气饥饿）刺激呼吸补偿，即Kussmaul呼，呼吸时可以闻到挥发性酮。视力的变化，被认为是由于眼球或晶状体中水分含量的变化，也被观察到。糖尿病酮症酸中*患者（DKA）也会出现腹痛、恶心和呕吐，这些症状会随着治疗而消失。
入院时从完全警觉到昏昏欲睡和昏迷不等，住院的成年人中有20%出现意识丧失。随着pH值的下降，代谢性酸中*的呼吸代偿，即为了维持血浆pH值而排出酸性二氧化碳，导致DKA患者出现Kussmaul呼吸（深呼吸和费力呼吸模式），并且由于丙酮的呼出，呼吸可能具有典型的水果味。大多数成人和儿童在出现感染时都处于常温甚至低温状态。低血压可能在成人中观察到，但在儿童中很少出现。事实上，由于未知的原因，研究表明尽管大量的血容量消耗，但DKA儿童高血压的发生率很高。因此，重要的是不要依赖血压作为儿童DKA严重程度的标志。
诊断
DKA的诊断以高血糖、酮症和代谢性酸中*三者为基础。尽管ADA、英国糖尿病住院护理协会和国际儿童和青少年糖尿病协会一致认为DKA的主要诊断特征是血液总酮浓度升高，其他诊断标准，如血糖和碳酸氢盐浓度，不同（表1）。研究表明，3%到8.7%的患有DKA的成人血糖浓度正常或仅轻度升高（13.9mmol/l（mg/dl））——这种情况被称为正常血糖的DKA。据报道，在长期饥饿、过量饮酒、部分接受治疗的人（即胰岛素剂量不足的人）、怀孕期间和使用SGLT2抑制剂的人中，存在正血糖性DKA。在那些服用SGLT2抑制剂的患者中，可能出现DKA，但没有严重的高血糖，完整的用药史是确诊的关键。
当存在正血糖DKA的个体，入院时的生化反应相对非特异性，可能受呼吸代偿程度、混合酸碱紊乱共存或其他共病的影响。20世纪80年代的研究表明，46%的DKA患者（14-55岁）出现高阴离子间隙酸中*，43%的患者出现混合阴离子间隙酸中*和高氯代谢性酸中*，11%出现高氯代谢性酸中*；然而，目前的数据并未描述入院时酸中*的类型，这些不同的分类对DKA的诊断和立即治疗没有影响。并不是所有的人都属于一个单一的类别，这表明在DKA中观察到的生化异常的异质性。高氯代谢性酸中*最常见于入院恢复期给予大量0.9%氯化钠溶液的患者。
酮尿症（即血酮浓度）的评估可通过尿或血清中的硝普钠反应，或通过直接测量毛细血管血中的β-羟丁酸，使医院实验室进行。硝普钠测试法虽然操作简单，但测量的是乙酰乙酸，而不检测DKA中的主要酮β-羟基丁酸酯。由于血浆或尿乙酰乙酸浓度仅占总酮类浓度的15-40%，单纯依靠尿乙酰乙酸检测酮类药物可能低估酮症的严重性。此外，一些巯基药物（例如卡托普利）或丙戊酸钠等药物（用于治疗高血压或癫痫等共病）会进行假阳性的硝普钠尿检。使用过期或储存不当的试纸条可能会产生假阴性结果，这也可能发生在尿液样本呈高酸性的情况下，例如在食用大量维生素C之后。此外，英国糖尿病联合会住院护理部强烈反对使用尿酮测试，并建议直接使用从血液样本中测定β-羟基丁医院护理中的酮尿症。关于尿酮类和血浆酮类检测结果差异的更详细解释可以在其他地方找到。
成人和儿童DKA患者的研究表明，β-羟基丁酸盐与血清碳酸氢盐浓度测定的酸血症严重程度有良好的相关性。18.0和15.0mmol/l的碳酸氢盐浓度分别对应于3.0和4.4mmol/l的β-羟基丁酸盐，这表明，当血浆酮检测不可用时，可以根据碳酸氢盐浓度作出“最佳猜测”。β-羟基丁酸盐的测定也可以指导治疗反应。英国指南建议，如果在液体和静脉注射胰岛素后，血浆β-羟丁酸浓度不降低0.5mmol/l/h，应加强治疗。
许多患有高血糖危象的患者同时具有DKA和HHS的特征（方框1）。先前的研究报道，在名根据ADA指南首次入院的高血糖危象患者中，名（38%）患有DKA，名（35%）患有HHS，名（27%）合并了DKA和HHS。经年龄、性别、体重指数、种族和查尔森共病指数评分（预测一系列共病患者的1年死亡率）调整后，合并DKA-HHS患者的住院死亡率高于单纯DKA患者（调整后或2.7；95%可信区间1.4-4.9）。
系统评估
入院后，应立即评估血流动力学状态和意识水平，同时测量血糖、血或尿酮、血清电解质、静脉血气和全血计数。作为对个体快速评估的一部分，应寻找DKA的沉淀剂，包括记录心电图以排除急性冠状动脉综合征和高钾血症引起的复极异常（即T波峰值）。DKA对成人的全身作用取决于酸血症的严重程度和循环容量的消耗（表1）。然而，ADA分类的缺点之一是，酸血症的程度与患者的意识水平不完全相关。其他严重程度的指标，包括酮类浓度（6.0mmol/l）、静脉pH值（7.0）、入院时低钾血症（3.5mmol/l）、收缩压（90mmHg）、脉搏率（要么bpm或60bpm）、血氧饱和度（92%，假设基线正常）和格拉斯哥昏迷评分（12），已由英国指南提出。格拉斯哥昏迷量表包括行为（如睁眼、对刺激的言语和运动反应），总分越高表明患者意识水平越高。如果由于昏睡或昏迷导致呼吸困难，则需要在重症监护小组的支持下启动紧急气道管理。在成年人中，死亡率通常是由于潜在的急症，如感染或并发疾病。然而，缺乏获得治疗的机会可能是低资源环境中死亡率过高的原因。在儿童中，DKA引起的死亡主要是脑水肿或脑损伤。因此，意识水平的评估就显得尤为重要。
预防
在已知糖尿病患者中，预防糖尿病性贫血和住院是可行的“病假规则”是一套简单的指令，当病人因任何原因身体不适时，都可以遵照执行。这些规则规定，尤其是那些患有T1DM的人，即使他们不吃固体或液体，也决不能停止使用胰岛素。此外，当身体不适时，应每隔几个小时测量一次血糖浓度，每天至少测量两次血或尿酮类浓度。如果检测到酮，应增加胰岛素剂量。保持良好的水合作用也很重要。如果由于疾病而持续呕吐，那么住院通常是必要的。一项研究报告称，与护士或糖尿病教育者进行电话咨询有助于预防DKA入院。
治疗
有关DKA管理的大部分数据来自北美、欧洲和澳大利亚。来自世界其他地区的数据显示缺乏治疗手段。由于无法维持“供应安全”，生活在社会经济地位较低地区的个人无法或有限地获得胰岛素。许多研究表明，在非洲部分地区，DKA是需要胰岛素的住院患者死亡的主要原因。
胰岛素治疗和液体电解质替代是DKA治疗的基石。其目的是纠正酸血症，恢复正常的循环容量，使血糖浓度和酸碱紊乱正常化，以恢复炎症和氧化应激标记物的正常水平。
必须仔细监测患者对DKA治疗的反应，并根据这种反应对治疗进行适当调整。监测应包括跟踪血压、脉搏和呼吸频率，以及准确记录液体的摄入和输出。对于大多数患者，血糖水平应每小时监测一次，电解质（钠、钾、氯化物和碳酸氢盐）、尿素氮、肌酐和静脉pH值应每2-4小时测量一次。磷酸盐、钙和镁的含量测量频率较低（通常每4-6小时一次）。神经状态应每小时使用格拉斯哥昏迷量表或类似的评估，例如AVPU（警报、声音、疼痛、无反应）量表进行监测。对于患有DKA和认知障碍的儿童，可能需要更频繁的监测（即每30分钟一次）。对于认知状态改变或严重代谢紊乱的患者，以及那些在初始治疗后未能改善的患者，医院的中级护理单位（高度依赖）或重症护理单位，这一阈值应较低。或者，ADA分类为轻度DKA的患者（表1）认知正常，能够吃喝，可在急性护理环境下口服液体和皮下胰岛素治疗，有可能避免住院治疗。
解决DKA发作的标准应为血糖浓度mg/dl（11.1mmol/l）、血清碳酸氢盐浓度≥18.0mmol/l、静脉pH7.30和计算的阴离子间隙≤14.0mmol/l（参考文献）。血清β-羟丁酸浓度1.0mmol/l也可用于测定DKA的分辨率。在β-羟基丁酸盐无法测量的情况下，阴离子间隙的标准化是DKA分辨率的最佳指标。8
体积校正
静脉输液是纠正血管内容量，从而改善肾脏灌注的关键。伴随而来的循环反调节激素浓度的降低也降低了胰岛素抵抗。在患有DKA的成年人中，ADA和UK指南推荐使用生理盐水（0.9%钠氯化物溶液）用于初始液体置换，在最初的2-4小时内以-毫升/小时的初始速率采用。为了了解在DKA中使用的最佳复苏液，一项比较静脉输注生理盐水和林格乳酸（氯化钠、乳酸钠、氯化钾和氯化钙的混合物）的研究发现，DKA的溶解时间没有差异，尽管高血糖后来在林格乳酸组得到了缓解。一个潜在的“陷阱”是由于服用大量的生理盐水导致过多的氯化物导致高氯代谢性酸中*。这是因为0.9%生理盐水中的氯离子浓度高于血清中的氯离子浓度（mmol/l，VSmmol/l）。尽管高氯代谢性酸中*一般没有急性副作用，但如果将血清碳酸氢盐浓度作为DKA分解的指标，其发展可延迟向皮下胰岛素治疗的过渡。血管内容量恢复后，通过血压、心率和液体平衡评估的血清钠浓度和水化状态，应确定生理盐水输注率是否可以降低到毫升/小时，或改变为0.45%氯化钠（–毫升/小时）。一项研究提出了基于钠和液体缺陷计算的个性化液体治疗的不同方法。酮症酸中*消退前，血糖浓度通常降至mg/dl（11.1mmol/l）。因此，一旦血浆葡萄糖浓度为~mg/dl（11.1mmol/l），置换液应含有5-10%葡萄糖（以防止低血糖），以允许继续胰岛素给药，直到酮血症得到纠正。
在患有DKA的儿童（18岁）中，根据症状持续时间和保持水化的能力，液体不足可能在30到毫升/公斤之间变化。临床评估（使用毛细血管充盈时间、皮肤肿胀和体检的其他方面）来估计DKA患儿的液体不足程度通常是不准确的；因此，大多数患儿的平均液体不足应假定为~70ml/kg。初始剂量为10-20毫升/公斤的0.9%生理盐水或其他等渗液体应在30-60分钟内迅速注射，以帮助恢复器官灌注。对于低血容量性休克的儿童，在15-30分钟内，最初的液体给药量应为20毫升/千克。如有必要，可根据血流动力学状态重复液体注射。与缓慢的持续输液相比，这种液体给药更适合于儿童，以确保更快的组织灌注。在最初的液体注射后，剩余的液体不足应在24-48小时内使用0.45-0.9%氯化钠进行更换。在20世纪80年代和90年代早期，建议对患有DKA的儿童患者放慢静脉输液，以预防脑水肿。然而，一项大型RCT（儿科急诊应用研究网络流体研究）发现，使用快速与慢速容积校正或使用0.9%与0.45%氯化钠治疗的DKA患儿的急性或恢复后神经功能转归没有差异。一项涉及严重酸中*和认知障碍儿童的子分析显示，快速的容量矫正可改善DKA治疗期间的精神状态。这些发现是令人放心的，因为它们表明，在DKA期间，液体治疗方案的变化不是导致脑水肿或脑损伤的原因。
在成人和儿科DKA中，通常使用“两袋”液体置换法，即同时使用两袋液体。尽管两个袋子的电解质含量相同（0.45%或0.9%含钾生理盐水），但只有一个袋子含有10%葡萄糖。不含葡萄糖的袋子最初用作复苏液，当葡萄糖降至–mg/dl（11.0–13.9mmol/l）时加入葡萄糖输液。双袋法可防止根据葡萄糖浓度不断更换输液。
血清钠浓度的测定反映了钠和细胞外游离水的相对损失以及高血糖的渗透效应。大多数患有DKA的成人和儿童在出现时有轻度低钠血症，随着血糖水平下降和水分回到细胞内空间，DKA逐渐恢复到-mmol/l的正常范围。建议在血糖浓度高于正常范围的情况下，每升高mg/dl（5.5mmol/l），测量的钠浓度下降1.6mmol/l，这样可以计算“校正”钠浓度为测量的钠浓度+1.6×（葡萄糖浓度mg/dl–）/）。这一理论上确定的校正因子被发现与一项针对DKA儿童的研究的经验数据相关。还提出了替代校正因子，并且在治疗期间跟踪校正的钠浓度可以有助于监测液体和钠给药的相对速率的充分性。
胰岛素给药
多数DKA患者在DKA消退、饮食正常后，静脉输注胰岛素，然后转入皮下胰岛素治疗。静脉输液。在大多数患有DKA的成年人中，常规（可溶性）胰岛素的持续静脉输注是治疗的首选。医院，静脉输液是在准备静脉胰岛素输液的同时进行的。在成人中，许多治疗方案建议在预期静脉通路延迟的情况下，静脉或肌肉注射胰岛素（0.1单位/千克），然后立即以0.1单位/千克/小时的固定速率静脉注射胰岛素。一旦血糖浓度为mg/dl（11.0mmol/l），胰岛素输注速率调整为0.02–0.05单位/kg/h，并向输注液中添加5%葡萄糖以保持–mg/dl（7.8–11.0mmol/l）的葡萄糖浓度，直到酮症酸中*得到解决。
对于儿童DKA的治疗，国际儿童和青少年糖尿病学会指南建议以0.1单位/千克/小时的速度静脉注射常规胰岛素作为持续输注，并应在首次静脉输液后立即开始。胰岛素治疗前的血管内容量扩张对于血糖水平极高和高渗压的儿童尤为重要，因为随着高渗压状态的消退，血管内容量将大幅下降。由于持续静脉输注胰岛素可迅速达到稳定的血清胰岛素水平，因此不需要初始注射胰岛素。一些小的研究报告说，以0.05单位/公斤/小时注射胰岛素可以在与标准剂量0.1单位/公斤/小时（reFs）相似的时间范围内解决高血糖问题。对于非常年幼的儿童（年龄6岁）或胰岛素敏感性较高的其他人（可能不需要标准剂量），可考虑使用较低剂量。一般来说，静脉注射胰岛素治疗儿童DKA是推荐的，因为在体积耗尽状态下皮下胰岛素吸收不可靠。然而，皮下给药可用于轻度DKA的儿童（表1）或无法静脉给药的情况。当血糖浓度降至~mg/dl（13.9mmol/l）时，应使用含葡萄糖的静脉输液，以保持血糖浓度在~–mg/dl（5.5–8.3mmol/l）之间，同时保持总输液速率。
维持胰岛素治疗
一旦DKA达到生化分解，患者正常饮食，成人和儿童均可开始皮下胰岛素治疗。新诊断为糖尿病的成人或之前未接受胰岛素治疗的成人，应开始使用总剂量为0.5-0.6单位/千克/天的胰岛素。在DKA入院前已经接受皮下胰岛素治疗的患者应恢复先前的胰岛素治疗。
对于大多数成年人来说，基础的胰岛素治疗方案（即每餐服用快速作用的胰岛素，以及每天服用一次或两次长效基础胰岛素）优于常规胰岛素治疗，因为尽管血糖控制相似，但住院低血糖率较低。在儿童中，胰岛素治疗方案因治疗中心的不同而不同；然而，通常首选基础丸治疗方案。先前的研究表明，频繁注射皮下快速作用胰岛素类似物（每1-2小时一次）可以作为静脉内胰岛素输注的可接受替代方案，因为两种治疗方法在相似的时间内解决DKA。在成人和儿童中，在治疗开始时以0.2单位/kg的剂量给药，然后每1-3小时给药0.1-0.2单位/kg，直到血糖浓度mg/dl（13.9mmol/l），然后剂量减少一半，每1-2小时继续给药，直到DKA消失。青春期前儿童的总胰岛素日剂量通常为0.7-0.8单位/千克/天，青春期青少年为1.0-1.2单位/千克/天。
比较连续皮下胰岛素输注（CSII）和离散皮下胰岛素剂量（例如，基础剂量）的临床试验和荟萃分析显示，CSII治疗组的HbA和严重低血糖的风险有小但显著的降低。此外，这些研究还发现，CSII引起酮症酸中*的风险增加，主要是由于设备故障和/或导管阻塞，这一发现得到了英国国家糖尿病泵审计的证实。然而，频繁的家庭血糖监测大大减少了这种并发症。在成人和儿童中，肌肉注射速效胰岛素也是有效的。然而，这种途径比皮下注射更痛苦，而且可能在服用抗凝剂的人中被禁止。
钾稳定
几乎所有DKA患者在就诊时都有明显的钾缺乏，几乎总是需要进行钾替代（方框2）。呈现时，血清钾浓度通常正常或稍有升高，尽管全身有缺陷。当胰岛素治疗开始时，酮的产生被抑制，酸中*开始缓解。此外，胰岛素会将钾带回细胞中，个体会严重低钾。尽管有积极的钾替代，低钾血症还是经常发生，在治疗的最初几个小时内频繁监测钾是管理DKA的一个重要部分。由于钾的潜在快速转移和可能发生心律失常的风险，建议在所有以大于10mmol/h的速度给予钾的情况下进行持续的心脏监测。
两项研究表明，在入院24-48小时内，DKA成人的钾水平平均分别从4.8±1.0和4.9±1.1下降到3.65±0.66和3.66±0.6mmol/l。严重低钾血症（2.5mmol/l）的发生与死亡率增加有关（或3.17；95%可信区间1.49-6.76）。在调整了入院时的人口统计学变量和代谢参数后，48小时内低钾血症与死亡率之间的关系仍然显著，这表明低钾血症很可能是死亡率增加的原因，而不是任何其他混杂因素。
对于出现症状性低钾血症（肌肉无力和心律失常）的患者，应开始补钾，在钾浓度上升到大于3.3mmol/l之前，胰岛素的使用应该推迟。一项对英国DKA管理的调查显示，静脉注射胰岛素0.1单位/kg/h与55%的成人出现低钾血症有关。虽然这种低钾血症没有任何危害，但这项调查为在血糖水平下降后将胰岛素输注率降低到0.05单位/千克/小时的做法提供了支持。
与成人相似，在DKA治疗前，儿童很少出现低钾血症。在这些罕见的病例中，早期和更积极的钾替代是必要的，胰岛素输注应该推迟到尿量记录和血清钾恢复到接近正常浓度。应每2-4小时监测一次血清钾水平，并调整静脉输液中的钾浓度，以保持正常的钾水平。静脉补钾时应考虑心脏监护或频繁心电图。
钾盐替代品的选择一直是争论的话题。成人治疗方案通常建议单独使用氯化钾，但儿科治疗方案通常建议使用氯化钾和磷酸钾或醋酸钾的混合物来减少氯负荷，从而降低高氯血症性酸中*的风险。
碳酸氢盐给药
静脉注射碳酸氢钠治疗DKA的成人或儿童通常不推荐。碳酸氢盐治疗的生化分解时间、住院时间或死亡率均未得到改善。碳酸氢盐治疗可能会增加低钾血症的风险，减缓酮症的缓解，由于组织二氧化碳分压（pCO）升高而导致脑酸血症的反常增加，并增加脑损伤的风险。一些评论认为，服用碳酸氢盐可能有益于DKA成人的特定亚群；然而，缺乏随机试验的数据
磷酸盐置换
与钾类似，血清磷酸盐浓度在出现时通常是正常的，但存在细胞内耗竭，在DKA治疗期间血清浓度下降。血清磷酸盐浓度1.0–1.5mg/dl（0.3–0.5mmol/L）的患者需要更换磷酸盐。建议在输液中加入磷酸盐以降低低磷血症的风险，低磷血症与一些患者的严重并发症有关，包括横纹肌溶解症（骨骼肌破裂）、肾衰竭、呼吸衰竭、心律失常和溶血性贫血。因此，对于心功能不全、贫血或呼吸抑制的个体，应强烈考虑磷酸盐替代。对磷酸盐替代的
